周少丞 教授（宁波市医疗中心李惠利医院甲乳外科） 研究内容 2022年12月6日，英国《柳叶刀》肿瘤学分册和美国第45届圣安东尼奥乳腺癌大会同时发表的monarchE研究预设4年中期分析结果，对激素受体阳性HER2阴性淋巴结阳性高风险早期乳腺癌术后内分泌治疗±阿贝西利的总生存、无浸润病变生存、无远处复发生存进行比较。 该国际多中心非盲随机对照三期临床研究于2017年7月17日～2019年8月12日从全球38个国家地区603个地点（包括医院、学术医疗中心和社区医疗中心）入组激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阳性、早期乳腺癌术后复发风险高、体力状态评分0或1的成年（年龄≥18岁）患者5637例，其中女性5601例（99.4%）、男性36例（0.6%），利用网络交互式反馈系统按1∶1随机分为两组：内分泌治疗＋阿贝西利2808例、内分泌治疗2829例，根据既往化疗方案、绝经状态和地区进行分层，接受医师选择的标准内分泌治疗持续10年±阿贝西利150毫克每天口服2次持续2年。全部治疗都以非盲方式进行。高风险病变定义为≥4枚腋窝淋巴结阳性，或1～3枚腋窝淋巴结阳性且3级病变或肿瘤大小≥5厘米（队列1）。一小部分患者1～3枚腋窝淋巴结阳性且Ki-67≥20%作为额外风险特征（队列2）。此次为预设总生存中期分析，计划于无浸润病变生存主要结局分析2年后进行。对全部意向治疗患者评定疗效，对全部实际治疗患者评定安全性。两组患者基线特征平衡。主要终点为无浸润病变生存。次要研究终点包括：Ki-67≥20%人群无浸润病变生存、无远处复发生存、总生存。 研究结果 结果，中位随访42个月（四分位37～47），对于全部意向治疗人群，内分泌治疗±阿贝西利相比： 4年浸润病变或死亡风险：减少33.6%（风险比：0.664，95%置信区间：0.578～0.762，估算P<0.0001） 4年无浸润病变生存率：85.8%比79.4%（绝对值相差6.4%，95%置信区间：84.2～87.3、77.5～81.1） 4年远处复发或死亡风险：减少34.1%（风险比：0.659，95%置信区间：0.567～0.767，估算P<0.0001） 4年无远处复发生存率：88.4%比82.5%（绝对值相差5.9%，95%置信区间：86.9～89.7、80.7～84.1） 4年总死亡风险：减少7.1%（风险比：0.929，95%置信区间：0.748～1.153，P=0.50） 4年总生存率：94.4%比93.9%（绝对值相差0.5%） 亚组分析结果表明，无论其他影响因素如何，内分泌治疗±阿贝西利相比，无浸润病变生存、无远处复发生存都显著改善。 对全部实际治疗患者，内分泌治疗±阿贝西利（2791例、2800例）相比，不良事件发生率： 3～4级中性粒细胞减少：19.6%比0.9% 3～4级白细胞减少：11.4%比0.4% 3～4级腹泻：7.8%比0.2% 严重不良事件：15.5%比9.1% 治疗相关死亡：2例（由于腹泻和肺炎）比0例 | 结论 因此，该研究预设4年中期分析结果进一步证实，对于激素受体阳性HER2阴性高风险早期乳腺癌，内分泌治疗±阿贝西利相比，术后复发风险显著较低，该获益在阿贝西利2年治疗完成后继续保持，4年时绝对值增加，进一步支持此类患者服用阿贝西利。由于总死亡数量仍然较少，故需进一步随访以确定此类患者内分泌治疗＋阿贝西利能否改善总生存。 专家点评 1、luminal 型患者复发风险长期存在，因此有学者认为MonarchE研究较早的分析（15.5个月、19.1个月和27个月）结果似乎不能完全的指导luminal 型患者的临床实践，如何理解？ 既往研究根据luminal 型乳腺癌患者复发模式进行主要研究终点的设计，如SOFT & TEXT研究第一次分析结果是在中位随访5年时进行的，而MonarchE研究入组患者为高复发风险者，更有可能较早的观察到事件数，因此缩短了随访的时间。相信随着随访时间的延长，会依然看到阿贝西利的获益。 2、专家学者认可MonarchE研究的试验设计和结果，但是对于已经应用了ET的患者，是否还可以联合阿贝西利呢？ 应该根据上市试验MonarchE研究入组标准（即必须在术后16个月内接受随机分组，非ET治疗到随机分组前，至多接受12周的ET）进行治疗的决策。但是，我们也希望给那些不在入组时间窗内，“超窗”的患者以提高疗效的机会，因此对于明确高复发风险的患者，也可以考虑个体化的应用，毕竟要重新设计一个MonarchE研究入组时间窗外的临床试验并观察结果需要太久的时间。
激素受体阳性HER2阴性亚型大约占全部乳腺癌的70%，其中近90%属于早期乳腺癌。术后辅助内分泌治疗是其标准治疗方法，可以使部分患者达到治愈，但是仍有20%患者会在前10年会出现复发转移，失去治愈机会。一旦伴随高风险因素，复发风险更是显著高于非高风险患者3倍，且未来复发风险持续增加。因此，优化激素受体阳性HER2阴性高风险早期乳腺癌辅助治疗方案，防止早期复发和转移至关重要。阿贝西利是一种长期口服的细胞周期蛋白依赖型激酶CDK4和CDK6抑制剂。作为新型CDK4/6抑制剂，阿贝西利对CDK4选择性是CDK6的近14倍，骨髓抑制较低，可以持续不间断用药。针对激素受体阳性HER2阴性乳腺癌，既往研究已经证实了阿贝西利联合内分泌治疗对晚期患者一线及二线治疗的显著疗效，支持对早期患者治疗做出探索。
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